Sự nghiệp diễn xuất của bà bắt đầu từ rất sớm với đoàn hát Hoa Phượng của Bầu Trung. Trong một lần đi lưu diễn, đoàn gặp tai nạn lật ghe ở gần bến phà Vàm Cống, bà được một kép trẻ là Thanh Điền cứu sống, khi đó bà chỉ là một cô đào mới 14 tuổi. Hai người nhờ đó mà phát sinh tình cảm.

Sau khi đoàn Hoa Phượng tan rã, bà cùng nghệ sĩ Thanh Điền gia nhập đoàn Kim Chung, một đại bang lớn có đến 7 đoàn hát. Tại đây bà gặp gỡ và có dịp được đứng chung sân khấu với hai nữ nghệ sĩ lớn mà bà luôn xem là thần tượng đó là Lệ Thủy và Mỹ Châu (hai cô đào nổi tiếng bậc nhất thời đó), đây cũng chính là bước ngoặt trong sự nghiệp của bà.

Sự nghiệp của bà đạt đến đỉnh cao phải kể đến là vào những năm thập niên 70. Sau khi được hãng dĩa Việt Nam mời bà ký độc quyền năm 1972, với 3 bài tân cổ đầu tiên "Biển tình, Yêu lầm, Nhớ người yêu" cùng với nghệ sĩ Minh Vương , gây ấn tượng mạnh trong lòng công chúng , mở đầu cho hàng loạt những bài tân cổ giao duyên được bà thu âm làm giới mộ điệu say đắm đến tận bây giờ.

Năm 1973, Thanh Kim Huệ lần đầu tiên kết hợp với Thanh Tuấn trong dĩa nhựa với kịch bản cải lương nổi tiếng "Đường gươm Nguyên Bá", như một hiện tượng thời đó liên danh Thanh Kim Huệ, Thanh Tuấn được khán giả nhiệt liệt đón nhận và nhanh chóng trở thành cặp đào kép sáng giá ăn ý trên sân khấu lẫn thị trường băng đĩa.

Năm 1974 đĩa hát cải lương "Chuyện tình Lan và Điệp" được soạn giả Loan Thảo làm đạo diễn do cặp đôi Chí Tâm, Thanh Kim Huệ thủ vai đào kép chánh được tung ra thị trường và được xem là bản thu âm chuẩn mực nhất của tác phẩm.

Năm 1975, nghệ sĩ Thanh Kim Huệ chính thức nên duyên vợ chồng cùng nghệ sĩ Thanh Điền, khi đó bà mới 20 tuổi. Đến nay, ông bà đã có hai người con, con trai là Nguyễn Đăng Quang (1977) và con gái Nguyễn Đức Hồng Loan (1986).

Các nam, nữ nghệ sĩ mà Thanh Kim Huệ có dịp diễn chung là: Thanh Điền (chồng), Minh Cảnh, Minh Vương, Thanh Tuấn, Chí Tâm, Trọng Hữu, Thanh Sang, Minh Phụng, Lệ Thủy, Mỹ Châu, Phượng Liên,...

Sau năm 1975 bà cùng Thanh Điền gia nhập đoàn hát Sài Gòn 1. Năm 1982 cũng được xem như cột mốc đáng nhớ cho cả Thanh Kim Huệ lẫn Thanh Điền với sự thành công rực rỡ của vở cải lương hài "Ngao Sò Ốc Hến" tạo tiếng vang lớn đến tận bây giờ, đây vẫn là một huyền thoại trong lịch sử sân khấu Việt Nam.

Tính đến nay Thanh Kim Huệ đã có rất nhiều năm đứng trên sân khấu và luôn chung thủy với nghệ thuật cải lương, bà luôn tìm ra cái mới, phá cách trong giọng hát, để truyền tải đến người nghe những gì đặc biệt nhất, mỗi khi người nghệ sĩ này cất cao giọng hát người ta đều nhận ra đây chính là Thanh Kim Huệ đó cũng là nét đặc trưng trong giọng hát của bà .Bà là một tấm gương lao động hăng say trong nghệ thuật.